נער צעיר קופץ אל הנהר הסוער במנוסתו מן הרוצח הרודף אחריו. למזלו, הוא ניצל מטביעה בידי לאונרדו דה וינצ´י; האומן לוקח אותו אל ביתו ומציע לו עבודה כשוליה.
הנער, המכנה את עצמו מתיאו נענה להצעה, אבל מסתיר את זהותו האמיתית ואת הסוד הנורא בעברו; הוא גונב את חותם הזהב של משפחת מדיצ´י, ועתה הוא נמלט מפני שליחי המשפחה המבקשים להורגו.
חותם מדיצ´י, רומן המתרחש במאה ה-16, עוקב אחר עשר השנים הבאות בחייו של מתיאו, שבהן הוא הופך מנער פרא ובור לצעיר משכיל ורב-כישרונות, המלווה את האמן-הגאון במסעותיו ומסייע לו במלאכתו - עד לרגע הדרמתי שבו הוא נחשף וכל עולמו משתנה.
סיפור העלילה מורכב ומסעיר, ומשולבים בו מעשי רצח ובגידה, קרבות ותככים, אמנות, תאווה ואהבה, על רקע נופי איטליה בתקופת הרנסנס והתרחשויות היסטוריות המתוארות בשפה עשירה וקולחת. זהו מותחן היסטורי כובש וגם תיאור נוגע ללב של מערכת יחסים בין מבוגר ונער.